柳叶刀 | PD-L1、EGFR、ALK，癌基因驱动肺癌免疫治疗的巨变
导读
免疫检查点抑制剂是治疗EGFR-/ALK-晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的一种新标准。早期的临床前研究表明EGFR和ALK驱动的肿瘤可能是免疫原性的，因此会对检查点抑制反应。
然而，几项前瞻性研究的汇总分析显示EGFR+ NSCLC患者对PD-1或PD-L1抑制剂无生存获益。
大多数随机免疫检查点抑制剂试验排除或仅登记少数EGFR+/ALK+ NSCLC患者。近期一项研究评估了durvalumab（PD-L1抑制剂）治疗对不同EGFR/ALK和PD-L1肿瘤表达状态的NSCLC患者的疗效，在线发表于The Lancet Oncology。
研究内容
ATLANTIC是一项在亚洲、欧洲和北美139个研究中心进行开放标签的Ⅱ期单臂临床试验，治疗对象为局部晚期或转移性ⅢB~Ⅳ期NSCLC患者，要求WHO PS 0或1，继往接受2种以上系统性化疗（包括含铂化疗）。
根据EGFR/ALK突变状态和肿瘤细胞PD-L1表达情况，将患者分为3个队列：队列1，EGFR+/ALK+，25%以上的肿瘤细胞PD-L1染色阳性；队列2，EGFR-/ALK-，25%以上的肿瘤细胞PD-L1染色阳性；队列3，EGFR-/ALK-，90%以上的肿瘤细胞PD-L1染色阳性。
2014年2月25日至2015年12月28日，共有444名患者入组并接受静脉输注Durvalumab治疗（10mg/kg,每2周1次），治疗长达12个月。
最初，无论患者PD-L1状态如何都被纳入研究，后来限制为PD-L1高表达（≥25%的肿瘤细胞膜染色）的患者。主要终点是PD-L1高表达患者（在队列1和2中定义为≥25％，在队列3中≥90％）的客观反应率（ORR）。
队列1中9/74名(12.2%,95%CI5.7-21.8)患者获得OR，队列2中24/146名(16.4%,10.8-23.5)患者获得OR，队列3中21/68名(30.9%,20.2-43.3)患者获得OR。
总体毒性可接受，最常见的不良事件是肺炎、γ-谷氨酰转移酶升高、腹泻、输注相关反应、天冬氨酸转氨酶升高、转氨酶升高和呕吐。
讨论
ATLANTIC显示durvalumab在EGFR-/ALK- NSCLC经治患者中的安全性和活性与其他PD-1和PD-L1抑制剂一致。
ATLANTIC首次前瞻性评估了免疫检查点抑制剂用于EGFR+/ALK+ NSCLC队列的效果。与之前的报道一致，PD-L1低表达的EGFR+/ALK+ NSCLC患者durvalumab活性最低（队列128例患者中只有1例[4％]达到OR）。
在PD-L1高表达的EGFR+/ALK+ NSCLC患者，虽然ORR表现也很一般（12.2%），但这一活性表明免疫为基础的方法仍然是选择癌基因驱动的NSCLC的可行选择。
当然，队列1不能代表典型的EGFR+/ALK+ NSCLC患者。初次入组时队列1中74%的患者PD-L1低表达（表达PD-L1的肿瘤细胞<25％），仅14.6%的患者表达PD-L1的肿瘤细胞＞90％。而在最终治疗队列中，有42%的患者表达PD-L1的肿瘤细胞＞90％。
虽然EGFR+和ALK+的患者在同一队列中，但研究表明，两者可能有不同的免疫生物学。例如，ALK+ NSCLC有PD-L1高表达的频率高于EGFR+ NSCLC，但durvalumab的活性仅表现在EGFR+组中。
这一发现表明仅PD-L1表达是不能完全指导治疗的，可能需要辅之以其他因素，如临床特征（如吸烟），免疫细胞密度和肿瘤突变负荷。
在IMpower150试验中，与化疗+贝伐单抗相比，EGFR+/ALK+ NSCLC患者使用atezolizumab+卡铂+紫杉醇+贝伐单抗可显着改善无进展生存期，这表明该联合疗法可能带来益处。大多数EGFR+/ALK+ NSCLC患者对PD-1或PD-L1抑制剂不响应，所以新型免疫组合治疗的开发仍然是一个至关重要的未满足的需求。
在一项研究中，接受EGFR抑制剂osimertinib的EGFR+ NSCLC患者的配对活检显示治疗后PD-L1表达降低和CD8+T细胞增加，与促炎性改变一致。然而，用osimertinib+免疫检查点抑制剂观察到意外的高肺毒性率，开发新的免疫靶向治疗组合还存在一些挑战。
结论
尽管EGFR或ALK抑制剂继之以化疗仍然是EGFR+和ALK+患者治疗的基石，ATLANTIC为这类患者中免疫检查点抑制剂的活性增加了有价值的见解。
免疫检查点抑制剂单药治疗可能最终在高选择性癌基因驱动肿瘤中发挥作用，但还需要更多的研究来更好地定义这些患者。
参考文献：
[1]Durvalumab as third-line or later treatment for advanced non-small-cell lung cancer (ATLANTIC): an open-label, single-arm, phase 2 study.The Lancet Oncology. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(18)30144-X
[2]Lin JJ, Gainor JF. ATLANTIC: a sea change in immunotherapy foroncogene-driven lung cancer?The Lancet Oncology.
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